ავტორი: თამარ პაქსაშვილი. კავკასიის საერთაშორისო უნივერსიტეტის VI კურსის სტუდენტი.

მექანიზმი და მენეჯმენტი

აბსტრაქტი

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადება (ნეკერჩხლის სიროფის საშარდე დაავადება (ნსსდ)) — არის თანდაყოლილი მეტაბოლური დარღვევა, რომელიც გამოწვეულია განშტოებულჯაჭვიანი α-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსის დეფექტით. შედეგად, სისხლის პლაზმაში იზრდება განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების (გაას) დონე, შარდში ჩნდება α-კეტომჟავები და წარმოიქმნება დაავადებისთვის პათოგნომონური მარკერი — ალოიზოლეიცინი.

ეს დაავადება განსხვავდება სიმძიმის მიხედვით და ხასიათდება ფართო კლინიკური სპექტრით — აღწერილია მისი ხუთი კლინიკური ვარიანტი, რომელთაგან არც ერთი გენოტიპთან ასოცირებული არ არის.

დაავადების კლასიკური ფორმა ვლინდება ახალშობილობის პერიოდში განვითარების შეფერხებით, ზრდაში ჩამორჩენით, კვების სირთულეებითა და ნეკერჩხლის სიროფის სუნით ყურის გოგირდსა და შარდში. მკურნალობის გარეშე დაავადება იწვევს შეუქცევად ნევროლოგიურ გართულებებს, მათ შორის სტერეოტიპულ მოძრაობებს, მეტაბოლურ დეკომპენსაციას და საბოლოოდ — სიკვდილს.

მკურნალობა მოიცავს განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების (გას) შემცველობის დიეტურ შეზღუდვას და მეტაბოლური მდგომარეობის მკაცრ მონიტორინგს. იმ პაციენტებში, რომლებთანაც მკურნალობა ადრეულ ეტაპზე იწყება, კლინიკური პროგნოზი, როგორც წესი, დადებითია. აშშ-ში ნეკერჩხლის სიროფის  დაავადების სკრინინგი ახალშობილებში ფართოდ არის დანერგილი და შეტანილია რეკომენდებულ უნიფიცირებულ სკრინინგ პანელში (RUSP).

სტატიის მიზანია მიმოიხილოს ამ დაავადების — კლინიკური გამოვლინებები, სკრინინგისა და დიაგნოსტიკის, მკურნალობის და სხვა მნიშვნელოვან ასპექტები, რაც აუცილებელია პაციენტების სათანადო მოვლისთვის.

შესავალი

ნეკერჩხლის სიროფის საშარდე დაავადება (ნსსდ, MIM #248600) ეს არის აუტოსომულ-რეცესიული დავაადება, რომელიც ხასიათდება განშტოებულჯაჭვიანი α-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსის ნორმალური აქტივობის დარღვევით. ეს კომპლექსი განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების (გა-ს) — ლეიცინის, იზოლეიცინისა და ვალინის — კატაბოლური გზის მეორე საფეხურია.

მუტაციები ჰომოზიგოტურ ან კომპაუნდ-ჰეტეროზიგოტურ მდგომარეობაში ისეთ გენებში, როგორებიცაა BCKDHA (MIM #608348), BCKDHB (MIM #248611), DBT (MIM #248610) ან DLD (MIM #238331), რომლებიც წარმოქმნიან განშტოებულჯაჭვიანი α-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსის კატალიზურ ქვეგანყოფილებებს, იწვევს ნსსდ-ს განვითარებას, რომელიც ვლინდება ნევროლოგიური და განვითარებითი შეფერხებით, ენცეფალოპათიით, კვების პრობლემებითა და ნეკერჩხლის სიროფის სუნით შარდში. 

ნსსდ-ით დაავადებულ პაციენტებს აღენიშნებათ როგორც განშტოებული ჯაჭვის ამინომჟავების (გა-ს) მატება სისხლის პლაზმაში, ისე — კეტომჟავების მაღალი კონცენტრაცია შარდში. ნსსდ ექვემდებარება მკურნალობას გა-ს შემცველი საკვების დიეტაში შეზღუდვით და ადრეული ჩარევის შემთხვევაში კლინიკური პროგნოზი, ზოგადად კეთილსაიმედოა. სწორედ ამიტომ, ნსსდ შეტანილია რეკომენდებულ უნიფიცირებულ სკრინინგ პანელში (RUSP), რომელიც მოიცავს იმ ადრეულად გამოვლინებულ დაავადებებს, რომელთა სკრინინგიც სავალდებულოდ ითვლება ახალშობილებში აშშ-ში. ტანდემური მას-სპექტრომეტრიის (მს) გამოყენებამ ახალშობილთა სკრინინგში მნიშვნელოვნად გაამარტივა ნსსდ-ის ადრეული დიაგნოსტიკა და დროული სამედიცინო ინტერვენცია, რაც აისახება პაციენტთა უკეთესობის პროგნოზზე.

მიმოხილვაში ყურადღებას გავამახვილებ დაავადების პათოფიზიოლოგიაზე, კლინიკურ გამოვლინებებზე, დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის მეთოდებზე, განსაკუთრებული აქცენტით — ზრდასრულ პაციენტთა მართვაზე.

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების პათოფიზიოლოგია

ნეკერჩხლის სიროფის საშარდე დაავადება

(ნსსდ) — ეს არის მეტაბოლური დარღვევა, რომელიც გამოწვეულია განშტოებულჯაჭვიანი α-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსის ფუნქციის დაქვეითებით. ბიალელური პათოგენური მუტაციები ამცირებს ფერმენტის აქტივობას, რასაც მოჰყვება გა-ს დაგროვება და ტოქსიკურობის განვითარება ჩონჩხის კუნთებსა და ტვინის ქსოვილში. გა-ის კატაბოლიზმი არის აუცილებელი ნორმალური ფიზიოლოგიური ფუნქციონირებისთვის. პირველი ნაბიჯი მოიცავს ლეიცინის, იზოლეიცინი და ვალინის კონვერსიას შესაბამის ალფა-კეტომჟავად მიტოქონდრიაში განშტოებულჯაჭვიანი ამინო ტრანსფერაზების მეშვეობით. სხვა უმრავლესობა ამინომჟავების მეტაბოლიზმისგან განსხვავებით, ამ პროცესის მთავარი ადგილი ღვიძლში კი არა ჩონჩხის კუნთში მიმდინარეობს. 

განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავები შეიძლება ვიპოვოთ ცილით მდიდარ დიეტებში და არის იმ ცხრა ესენციურ ამინომჟავათა შორის, რომლებიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ცილის სინთეზსა და ფუნქციაში, უჯრედულ სიგნალებში და გლუკოზის მეტაბოლიზმში. გა-ის კატაბოლიზმის მეორე ნაბიჯისას, განშტოებულჯაჭვიანი α-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსი აინიცირებს ალფა-კეტომჟავის ჟანგვით დეკარბოქსილირებას.

ეს პროცესი შედეგად გვაძლევს ალფა-კეტომჟავის გარდაქმნას აცეტოაცეტატად, აცეტილ-კოენზიმA-დ და სუქცინილ-კოენზიმA-დ. განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსი შედგება რამდენიმე კომპონენტისგან, მათშორის E1α და E1β, E2, და E3 სუბერთეულებისგან. გა-ის გაზრდილი დონე სხეულში პათოგენური დეფექტების გამო ამ კომპონენტებში იწვევს ნსსდ-ს ზემოთხსენებული სხვადასხვა სიმპტომით, მათ შორის იმუნური სისტემის, ჩონჩხის კუნთისა და ცენტრალური ნერვული სისტემის (ცნს) დისფუნქციით. თაგვის სხვადასხვა მოდელის გენერირება გამოყენებულია ნსსდ-ის შესასწავლად და საკვები გა-ს შეზღუდვის ეფექტების შესაფასებლად.

ამ მოდელებში, ნსსდ-ის მქონე პაციენტებში, ისევე როგორც თაგვის მოდელებში, გა ჭარბად გროვდება, რაც მკურნალობის გარეშე იწვევს მძიმე ქსოვილურ დაზიანებას. ტვინში გა-ის მეტაბოლიზმი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს გლუტამატის დონის შენარჩუნებაში.

გლუტამატი მოქმედებს, როგორც ნეირომედიატორი ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში და მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ტვინის განვითარებასა და კოგნიტურ ფუნქციებში, როგორებიცაა სწავლა და მეხსიერება. გა-ს მეტაბოლიზმის დარღვევები იწვევს გლუტამატის სინთეზის დარღვევას, რაც სხვადასხვა ნევროლოგიური პრობლემის მიზეზი ხდება პაციენტებში.

პლაზმაში გა-ს დონეების კონტროლი მნიშვნელოვანია ამ სიმპტომების თავიდან აცილებისთვის. დამატებით, ლეიცინის დაგროვება ძლიერ ნეიროტოქსიკურია.

ლეიცინის მომატებული დონე გავლენას ახდენს სუბკორტიკულ რუხ ნივთიერებაში წყლის ჰომეოსტაზზე, რაც ტვინის შეშუპებას იწვევს; იწვევს აზოტის ჰომეოსტაზის ცვლილებასაც, რამაც გლუტამატის დონის შემდგომი შემცირება შეიძლება გამოიწვიოს; ზრდის ოქსიდაციურ სტრესს და კონკურენციას უწევს CNS-ში სხვა მნიშვნელოვან ამინომჟავებს, მაგალითად თიროზინს, რომელიც მონაწილეობს ცილოვანი სიგნალირების პროცესებში. დამატებით, არსებობს მტკიცებულებები, რომ ალფა-კეტოიზოკაპრონის მჟავა – ლეიცინის მეტაბოლიზმის შუალედური პროდუქტი – მთავარი ნეიროტოქსინია, რომელიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ენცეფალოპათიური სინდრომის განვითარებაში. მიუხედავად იმისა, რომ გა-ის დარღვევების კონკრეტული შედეგები ბოლომდე ჯერ არ არის დაზუსტებული, აშკარაა, რომ მათი სწორად მეტაბოლიზმი კრიტიკულია ადამიანის ჯანმრთელობისთვის. გენეტიკური ვარიაციები ამ გზის გარკვეულ კომპონენტებში იწვევს ნსსდ-ს, თუმცა სხვა რამდენიმე დაავადებაც უკავშირდება გა-ს არასწორ მეტაბოლიზმს, მათ შორის ინსულინო-რეზისტენტობა და  დიაბეტი ტიპი-2, ღვიძლის დაავადებები და გარკვეული ტიპის კიბოები, რომლებიც აძლიერებს გა-ს მნიშვნელოვან როლს ადამიანის ჯანმრთელობაში.

ნეკერჩხლის სიროფის საშარდე დაავადების კლინიკური გამოვლიინება

კლინიკური გამოვლინება

ნსსდ-ის ხუთი სხვადასხვა კლინიკური ფენოტიპი არსებობს, ცუდი გენოტიპურ-ფენოტიპური კორელაციით. თუმცა, ნსსდ-ის ფორმები შეიძლება კლასიფიცირდეს სიმპტომების გამოვლენის ასაკის, სიმძიმის, თიამინის დამატებისადმი რეაქციის და ბიოქიმიური აღმოჩენების საფუძველზე.

კლასიკური და E3-დეფიციტური ნსსდ ჩვეულებრივ ვლინდება ნეონატალურ პერიოდში, ხოლო საშუალო, შუალედური და თიამინზე- რეაგირებადი  ფორმები შესაძლოა გამოვლინდეს ნებისმიერ ასაკში და დეკომპენსირდეს დაავადებისა და სტრესის პერიოდში. ნსსდ-ის კლინიკური გამოვლინება დამოკიდებულია განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსის დარჩენილ აქტივობაზე, თუმცა ფენოტიპური კლასიფიკაცია ძირითადად ემყარება ლეიცინის ტოლერანტობასა და მეტაბოლიზმის რეაქციას დაავადების დროს.

კლასიკური ნეონატალური ფორმის მქონე პირებში განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსის ენზიმური აქტივობა 2%-ზე ნაკლებია და დაბადების შემდეგ მალევე ყურის ცვილის, გოგირდის (cerumen) და სიცოცხლის პირველი კვირის განმავლობაში შარდში ნეკერჩხლის სიროფის მსგავსი სუნი აღენიშნებათ. თუ მკურნალობა არ განხორციელდება, ახალშობილი შეიძლება განიცდიდეს გაღიზიანებადობას, ლეთარგიას, სუსტ კვებას, აპნოეს, ოპისტოტონუსს,  ველოსიპედის მოძრაობებს, რის შემდეგაც განვითარდება კომა და ადრეული სიკვდილი ტვინის შეშუპების გამო. მოზრდილებში ლეიცინის (ლეიცინოზი) მომატებული დონე გამოიხატება ეპიგასტრალური ტკივილით, ანორექსიით, ღებინებით, მიოპათიით, ცნობიერების ცვლილებებით, ფსიქიატრიული სიმპტომებით, მოძრაობის დარღვევებით და ატაქსიით.

დამატებით, პაციენტებში აღინიშნება კლინიკური ნიშნები, რომლებიც ჰგავს ვერნიკეს (ვერნიკე-კორსაკოვის სინდრომი) ენცეფალოპათიას მწვავე დეკომპენსაციის დროს. ენდოგენური ცილების კატაბოლიზმის პერიოდში, როგორიცაა ცხელება, ინფექციები, ფიზიკური დატვირთვა, ტრავმა ან ოპერაცია, ნსსდ-ის მქონე პირებში შესაძლოა განვითარდეს ნევროლოგიური გაუარესება ლეიცინის მწვავე ინტოქსიკაციის გამო.

ნსსდ-ის საშუალო ფორმა ხასიათდება კომპლექსის დარჩენილი აქტივობით, რომელიც შეადგენს დაახლოებით 30%-ს.  ეს პირები ნეონატალურ პერიოდში შეიძლება გამოჩნდნენ ჯანმრთელად, თუმცა ყურის ცვილში შესაძლოა აღინიშნებოდეს ნეკერჩხლის სიროფის სუნი. სიცოცხლის პირველ წლებში მათ შესაძლოა ჰქონდეთ კვების პრობლემები, შენელებული ზრდა და ინტელექტუალური შეზღუდვები, ასევე მგრძნობიარენი არიან ნევროლოგიური სიმპტომების მიმართ, რომლებიც დამახასიათებელია კლასიკური ფორმის მქონე პირებისთვის.

მესამე ფორმაში, შუალედური ნსსდ-ის მქონე პირები სრულიად ასიმპტომატურნი არიან, აქვთ ნორმალური ზრდა და ნერვული განვითარება, მიუხედავად არასათანადო დიეტისა. კატაბოლურ მდგომარეობებში, პაციენტებში, შესაძლოა წარმოიშვას კლასიკური ფორმის კლინიკური და ბიოქიმიური ნიშნები, რის კონტროლიც უნდა მოხდეს მძიმე ფორმის მქონე პაციენტების მკურნალობის მსგავსად.

თიამინზე-რეაგირებადი ნსსდ იშვიათი ფენოტიპია, რომელიც დაკავშირებულია DBT გენში არსებულ პათოგენურ ვარიანტებთან (მუტანტურ ვარიანტებთან), რომლებიც კოდირებენ კომპლექსის E2 ქვეჯგუფს. დაავადებულ პირებს ახასიათებთ საშუალო ფორმის მსგავსი სიმპტომები და ჩვეულებრივ სჭირდებათ გას დიეტური შეზღუდვა თიამინის დამატებით მკურნალობასთან ერთად. თუმცა, ცნობილია ერთი შემთხვევა, როდესაც პაციენტმა სრულად გამოავლინა რეაგირება თიამინზე საკვებისმიერი შეზღუდვის გარეშე.

დიჰიდროლიპოამიდის დეჰიდროგენაზა მოქმედებს, როგორც E3 ის სუბერთეული სამი მიტოქონდრიული ენზიმის კომპლექსისთვის, განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავის დეჰიდროგენაზის კომპლექსისთვის, ალფა-კეტოგლუტარატ დეჰიდროგენაზა (αKGDH) კომპლექსისთვის და პირუვატ დეჰიდროგენაზა კომპლექსისთვის (PDH). შესაბამისად, E3-დეფიციტური ნსსდ-ის მქონე პირებს შეიძლება ჰქონდეთ ფართო ფენოტიპური სპექტრი, რომელიც მერყეობს ნევროლოგიური სიმპტომების ადრეული გამოვლინებიდან მოზრდილთა ასაკში გამოვლენილ იზოლირებულ ღვიძლის დაავადებამდე.

ყველაზე ხშირია მძიმე ფორმა, რომელიც ხასიათდება მეტაბოლური აციდოზით, ენცეფალოპათიით, კვების პრობლემებით, ღვიძლის უკმარისობით და ნაადრევი სიკვდილით. ნსსდ-ის ბიოქიმიური მახასიათებლების გარდა, პაციენტებში აღინიშნება ლაქტატის, ალანინის და ალფა-კეტოგლუტარატის მომატებული დონეები, რაც დაკავშირებულია მიტოქონდრიულ დისფუნქციასთან. ჰეპატოლოგიური გამოვლინებების მქონე პაციენტებს კლინიკური ნიშნები შეიძლება წარმოეშვას ნებისმიერ ასაკში და განიცდიან განმეორებით ეპიზოდებს ჰეპატოპათიით, რომლებიც მცირდება ასაკთან ერთად და ხშირად გამოწვეულია ჰიპერკატაბოლური მდგომარეობებით.

სამედიცინო მენეჯმენტი 

ახალშობილთა სკრინინგი

ისტორიულად, ნსსდ-ის გავრცელება მთელ მსოფლიოში შეადგენს დაახლოებით 1 შემთხვევას 185,000 ცოცხალმშობიარობაზე, თუმცა გაცილებით ხშირია გარკვეულ  მოძველებულ მოსახლეობებში, მათ შორის პენსილვანიის ძველი წესის მენონიტებში (მენოელნებში), სადაც მისი გამოვლენა შეიძლება შეადგენდეს 1 შემთხვევას 200 ცოცხალ ახალშობილზე. ჩამოყალიბებული მკურნალობის (გას საკვებისმიერი შეზღუდვა ან თიამინზე-რეაგირებადი ფორმების შემთხვევაში თიამინის მიღება) და დადებითი შედეგების გამო, თუ დაავადება დროულად, ცხოვრების პირველ დღეებში დიაგნოსტირდება და მკურნალობა იწყება, რეკომენდებულია ნსსდ-ის რუტინული საყოველთაო ახალშობილთა სკრინინგი.

ამჟამად ნსსდ-ის სკრინინგი ჩართულია ახალშობილთა სკრინინგის პროგრამებში შეერთებულ შტატებში, კანადის ხუთ პროვინციაში, 22 ევროპულ ქვეყანაში, ორ ლათინო-ამერიკულ ქვეყანაში (კოსტა რიკა და ურუგვაი) და რვა აზია-წყნარი ოკეანის რეგიონში.

ნსსდ-ის ახალშობილთა სკრინინგი (NBS) სრულდება 1964 წლიდან, როდესაც შემუშავდა ლეიცინის დოზის განსაზღვრის ბაქტერიული ინჰიბიციის ტესტი გაშრობილი სისხლის წერტილებზე. დღეს ახალშობილთა სკრინინგი განშტოებული ჯაჭვის ამინომჟავების მეტაბოლიზმის თანდაყოლილი დარღვევების გამოსავლენად, როგორც წესი, მოიცავს პლაზმაში ამინომჟავების რაოდენობრივ პროფილირებას დუბლური მას-სპექტრომეტრიის (MS/MS) მეთოდით.

თუ დაფიქსირდება გა-ს დონეების მომატება, ლაბორატორიამ შეიძლება დამატებითი კვლევა ჩაატაროს, რომელიც მოიცავს შარდში ორგანული მჟავების ანალიზს გაზის ქრომატოგრაფიის (GC)-MS/MS მეთოდით, დინიტროფენილჰიდრაზინის (DNPH) ტესტს, პლაზმაში ამინომჟავების რაოდენობრივ პროფილირებას თხევადი ქრომატოგრაფიის (LC)-MS/MS მეთოდით და საეჭვო შემთხვევებში მოლეკულური დნმ-ის გამყარებას.

ნსსდ-ის უფრო მსუბუქი ვარიანტები ხშირად ვერ მოწმდება ახალშობილთა სკრინინგში (NBS), რადგან ლეიცინის დონე ნორმის ფარგლებშია ახალშობილობის პერიოდში. მსუბუქი ფორმის მქონე პირებს აქვთ უფრო მაღალი დარჩენილი ენზიმური აქტივობა და სიმპტომები ჩვეულებრივ ვლინდება ნეონატალური პერიოდის შემდეგ, ხშირად ცხოვრების მეორე წლისთვის. 

ყველა კლასიკური ნსსდ-ის მქონე პაციენტს ახასიათებს ალლოიზოლეიცინის პათოგნომონური მომატება; თუმცა, მეორე დონის ტესტირებამაც კი შეიძლება ვერ გამოავლინოს ვარიანტული ფორმები, რომლებიც ხილული ხდება მხოლოდ მწვავე დაავადების ან მეტაბოლური კრიზისის დროს. მეორე დონის ტესტირება ასევე შესაძლებლობას იძლევა ნსსდ განვასხვავოთ კეთილთვისებიან ჰიდროქსიპროლინემიასთან (4-ჰიდროქსი-L-პროლინის ოქსიდაზის დეფიციტი, MIM #237000), რომელსაც არ გააჩნია კლინიკური სიმპტომები, გარდა ჰიდროქსიპროლინის მომატებული დონისა. ასეთ შემთხვევებში ახალშობილები სკრინინგზე ნსსდ-ზე დადებით პასუხს აჩვენებენ, თუმცა რეალურად ისინი წარმოადგენენ ცრუ-დადებით შედეგს.

ბიოქიმიური გამოკვლევა

ნეონატში ნსსდ-ზე ეჭვი შეიძლება გაჩნდეს კლინიკური სიმპტომების არსებობისა და/ან ახალშობილთა სკრინინგის არანორმალური პასუხზე დაყრდნობით. ნსსდ-ისთვის დამახასიათებელი ნეკერჩხლის სიროფის მსგავსი სუნი, როგორც წესი, აღენიშნება ყურის ცვილში (cerumen) და შესაძლებელია აღქმული იყოს დაბადებიდან სულ რაღაც 12 საათის შემდეგ. გაფართოებული ახალშობილთა სკრინინგი MS/MS მეთოდით შეიძლება გამოავლინოს გა-ს მომატებული დონე გამოშრობილი სისხლის ნიმუშებში, თუმცა მას არ შეუძლია ერთმანეთისგან განასხვაოს იზობარული ამინომჟავები.

ნსსდ-ის მქონე პაციენტებში პლაზმაში ლეიცინის, იზოლეიცინის და ვალინის დონეები, როგორც წესი, მომატებულია, თუმცა შეიძლება მერყეობდეს ნორმალური მნიშვნელობიდან ოდნავ დაქვეითებულამდე. გა-ს დონის მომატებას შესაძლოა თან ახლდეს სხვა ამინომჟავების შემცირებული კონცენტრაცია, რაც იწვევს ამინომჟავებს შორის თანაფარდობების ზრდას. შემდგომი რაოდენობრივი ამინომჟავური პროფილირება პლაზმაში, რომელიც მოიცავს ალლოიზოლეიცინის გამოვლენას, წარმოადგენს ყველაზე მყარ მტკიცებულებას ნსსდ-ის დიაგნოზის დასასმენად. შარდში ორგანული მჟავების ანალიზი გაზური ქრომატოგრაფია-მას სპექტრომეტრიით (GC-MS/MS) განშტოებულჯაჭვიანი α-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსის (მათ შორის α-კეტოიზოკაპროატის, ალფა-კეტო-ბეტა-მეთილიზოვალერიანატის, ალფა-კეტოიზოვალერიანატის) გამოვლენისთვის ასევე დამხმარე მტკიცებულებაა ნსსდ-ის დიაგნოზის დასადასტურებლად. განშტოებულჯაჭვიანი კეტომჟავების მომატებული დონეები შესამჩნევი ხდება დაბადებიდან 48–72 საათის შემდეგ და ეს თანხვედრაშია გაების მკვეთრ მომატებასთან.

DNPH (2,4-დინიტროფენილჰიდრაზინინია) ტესტი, რომელიც არარაოდენობრივი სკრინინგ ტესტია, შეიძლება ჩატარდეს შარდში ორგანული მჟავების ანალიზის ნაცვლად და გამოიყენება შარდში α-კეტომჟავების გამოსავლენად. კეტონურია შეიძლება გამოყენებულ იქნას, როგორც ირიბი მარკერი მეტაბოლური არასტაბილურობის საჩვენებლად და შესაძლებელია გამოვლინდეს შარდის ტესტ-სტრიპების (ან ტესტ-ჩხირების) საშუალებით, განსაკუთრებით იმ რესურსებით შეზღუდულ გარემოებში, სადაც DNPH ტესტი ან სხვა ანალიტიკური მეთოდები ხელმისაწვდომი არაა.

მოზრდილ პაციენტთა მონიტორინგი 

DNPH ტესტის რეაგენტის გამოყენება შესაძლებელია ამბულატორიულ გარემოშიც — შარდში განშტოებულჯაჭვიანი კეტომჟავების გამოვლენისთვის მეტაბოლური დეკომპენსაციის ეპიზოდების დროს. დროული გამოვლენის შემთხვევაში, ნსსდ-ის მქონე მრავალი პაციენტის მართვა შესაძლებელია შინ, რაც მოიცავს გაის (განსაკუთრებით ლეიცინის) კვებაში შეზღუდვას და მაღალი კალორიულობის მქონე მიქსტურის მიღებას, თანმდევი ხშირი ლაბორატორიული მონიტორინგით.

ნსსდ–ის მოლეკულური გენეტიკა

წინა გენეტიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ნსსდ აუტოსომურ-რეცესიული დაავადებაა, რომელიც გამოწვეულია პათოგენური ცვლილებებით იმ გენებში, რომლებიც აკოდირებენ განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავას დეჰიდროგენაზის კომპლექსის  E1α, E1β, E2 და E3 სუბერთეულებს. 1989 წელს ნსსდ-თან ასოცირებული პირველი გენეტიკური ვარიანტები აღმოჩნდა BCKAD კომპლექსის E1α სუბერთეულში (BCKDHA გენი). კვლევამ, რომელიც უჯრედული კულტურებიდან მიღებულ ფიბრობლასტებში BCKDH აქტივობის ანალიზს მოიცავდა, აჩვენა, რომ პაციენტის მამისა და დედისს ენზიმის აქტივობა ნორმის დაახლოებით 50%-ს შეადგენდა, მაშინ როდესაც პაციენტს მხოლოდ 5% აქტივობა ჰქონდა. შემდგომმა დნმ-ის სექვენირებამ დაადასტურა, რომ ორივე მშობელი იყო BCKDHA გენის სხვადასხვა პათოგენური ვარიანტის მატარებელი, ხოლო დაზარალებული პაციენტი — კომპაუნდ-ჰეტეროზიგოტი. მას შემდეგ იდენტიფიცირებულია 190-ზე მეტი სხვადასხვა პათოგენური ან სავარაუდოდ პათოგენური მუტაცია E1α-სა და BCKAD კომპლექსის სხვა ქვეჯგუფებში, მათ შორის E1β-ში (BCKDHB), E2-ში (DBT) და E3-ში (DLD). ყველა აღმოჩენილი პათოგენური მუტაცია არის ჰომოზიგოტური ან კომპაუნდ-ჰეტეროზიგოტური ერთი და იმავე გენის ფარგლებში.

გენეტიკური კვლევები აუცილებელია ნსსდ-ის კლინიკური დიაგნოზის დასასმელად და დეფიციტური ქვეჯგუფის განსაზღვრისთვის, რაც მნიშვნელოვანი იქნება პერსონალიზებული თერაპიის შემდგომი განვითარებისთვის.

გენეტიკური კონსულტაცია

ნსსდ აუტოსომურ-რეცესიული გზით გადადის, ამიტომ ხშირად ორივე მშობელი არის ჯანმრთელი, მაგრამ გენის-მატარებელი, რომლებსაც დაავადების სიმპტომები არ აქვთ. ნსსდ-ის მატარებელი არის ადამიანი, რომელიც ატარებს ერთი პათოგენური მუტაციას ზემოთ მოხსენიებულ გენთაგან ერთ-ერთში. თუ ორივე მშობელი არის ერთ გენის პათოგენური მუტაციის მატარებელი, თითოეულ შვილს აქვს 25%-იანი შანსი დაიბადოს ნდდს-ით. არის 50%იანი შანსი იმისა, რომ შობილი იქნება მატარებელი ხოლო 25%იანი შანსი იმისა, რომ არც მატარებელი და არც დაავადებული. არსებობს მრავალი რეპროდუქციული ვარიანტი წყვილებისთვის, რომელთაც ორივეს გააჩნიათ ერთი და იგივე ნსსდ-ის გენის პათოგენური მუტაცია. მშობლებს შეუძლიათ აირჩიონ ბუნებრივი ჩასახვის გზა გენეტიკური ტესტირების გარეშე, განიხილონ შვილად აყვანა ან სპერმის ან კვერცხუჯრედის დონორი. გარდა იმისა, რომ როცა მატარებლობის სტატუსი მოლეკულარულადაა დადასტურებული, მშობლებს შეუძლიათ განიხილონ პრენატალური ტესტირება ქორიონული ვილუსის ნიმუშის აღების (CVS) ან ამნიოცენტეზის საშუალებით, ისე ინ ვიტრო განაყოფიერების (IVF) დროს წინასწარი იმპლანტაციური გენეტიკური დიაგნოსტიკა (PGD).

სპეციალური ყურადღება და მოვლა სჭირდება ახალგაზრდა ზრდასრულებს, რომლებიც ნსსდ-ით ცხოვრობენ და იწყებენ საკუთარ ჯანმრთელობაზე უფრო დიდი პასუხისმგებლობის აღებას. ნსსდ-ის მართვის ახალი პასუხისმგებლობა, მშობლების დახმარების გარეშე, ემატება იმ გამოწვევებით სავსე პერიოდს, რომლის გავლაც შეიძლება იყოს რთული. ნსსდ-ით დაავადებული ახალგაზრდა ზრდასრულები შესაძლოა სოციალური იზოლაციის განცდას  გრძნობდნენ თანატოლებისგან მათი დიაგნოზის გამო და გაუჭირდეთ დაავადების შესახებ საუბარი ახალ ურთიერთობებში. ტიპური აქტივობები, როგორებიცაა მეგობრებთან ერთად რესტორანში წასვლა, შესაძლოა რთული გახდეს საკვებისმიერი შეზღუდვების გამო. ზოგიერთი ახალგაზრდა ზრდასრულისთვის არაკომფორტულია ბავშვთა სამედიცინო დაწესებულებაში შემდგომი მოვლა. ახალგაზრდა ზრდასრულები შეიძლება შეხვდნენ უფრო კონკრეტულ დაბრკოლებებს, სირთულეებს სხვადასხვა ტიპის სადაზღვევო მომსახურების მიღებაში. ყველა პიროვნება არ გაივლის ერთსა და იმავე გამოცდილებას, თუმცა მენტალური ჯანმრთელობის სპეციალისტის ჩართვა მათი მოვლის პროცესში შეიძლება დაეხმაროს გარდამავალი პერიოდის წარმატებით გადალახვაში.

მენეჯმენტის საფუძვლები

ნსსდ-ის მკურნალობის ერთ-ერთი მთავარი მიზანია კვების მართვა — გა-ს შემცირების გზით და საკმარისი მაკროელემენტების უზრუნველყოფა, რათა თავიდან ავიცილოთ კატაბოლიზმი და პლაზმაში გას დონე შენარჩუნდეს მიზნობრივ თერაპიულ საზღვრებში. კვების მართვის დაწყება, როგორც წესი, იწყება ახალშობილობის პერიოდში, დადებით ახალშობილთა სკრინინგის (NBS) შედეგისა და კლინიკური დადასტურების შემდეგ. გაების რაოდენობა რაციონში რეგულირდება ბიოქიმიური ლაბორატორიული მაჩვენებლებისა და ზრდის მუდმივი მონიტორინგის საფუძველზე ჩვილობის, ბავშვობისა და მოზრდილობის განმავლობაში. გრძელვადიანი მკურნალობა მოითხოვს კალორიების წონასწორობის ფრთხილად შერჩევას, დიეტაში გაის შეზღუდვას და გაების გარეშე ამინომჟავების ნაზავის დანამატს. 

ნუტრიენტული მართვა გულისხმობს გაებისგან თავისუფალ სპეციალურ სამედიცინო საკვებს, რომელიც უზრუნველყოფს ცილების მოთხოვნის 80%-90%-ს და ცხოვრების განმავლობაში საჭირო ენერგიასა და მიკრონუტრიენტებს. ლეიცინის საჭიროება უმეტესად დასაკმაყოფილებელია დედის რძით ან ბავშვთა ფორმულით. როდესაც ბავშვი განვითარების თვალსაზრისით მზად იქნება, მყარ საკვებზე გადადის. ცილების საკვებისმიერი შეზღუდვა ლეიცინის მოთხოვნებით რეგულირდება. ვალინი და იზოლეიცინი აუცილებელია დანამატების სახით, რადგან სამედიცინო საკვებში მათი შემცველობა უმეტესად ნაკლებია ლეიცინის ოდენობაზე. საჭიროა მუდმივი კონტროლის ქვეშ და საკვებ დანამატებად მიკრონუტრიენტების მიღება.

მწვავე მენეჯმენტი

ნსსდ-იან პირებს მეტაბოლური დეკომპენსაციის რისკი აქვთ. ოჯახის წევრებსა და პაციენტებს უნდა ჰქონდეთ საერთო საგანგებო პროტოკოლი, რომელიც უზრუნველყოფილია მკურნალი ექიმის, მაგალითად ბიოქიმიური გენეტიკოსის მიერ, როგორც ოჯახის, ისე სამედიცინო პერსონალისთვის. მწვავე მენეჯმენტში მიზანია კატაბოლიზმის შეზღუდვა და ცილების ანაბოლიზმის წახალისება. 

მწვავე მართვის მიზანია კატაბოლიზმის შეჩერება და ცილის ანაბოლიზმის მხარდაჭერა. პაციენტებს უნდა ჰქონდეთ ‘’ავადობის დღის’’ მიქსტურის რეცეპტი დაავადების მართვისთვის სახლში, მიუხედავად იმისა, რომ ეს პრაქტიკა არაა უნივერსალურად დანერგილი.

Sick Day პროტოკოლი ჩვეულებრივ მოიცავს მითითებებს გაებისგან თავისუფალი ამინომჟავების ნაზავის მიღების გაზრდაზე (ჩვეულებრივ 120%-მდე), ლეიცინის მოხმარების 50%–100%-ით შემცირებას და მცირე, მაგრამ ხშირ კვებებს 24 საათის განმავლობაში.

დაავადების დროს გაების კონცენტრაციის მონიტორინგი პლაზმაში აუცილებელია სწორი დიეტის რეგულირებისთვის. პროტოკოლი იწყება დაავადების პირველივე ნიშნებზე და მსუბუქი დაავადებების შემთხვევაში შესაძლებელია მართვა სახლში. სერიოზული შემთხვევების დროს საჭიროა უფრო აგრესიული მიდგომების გამოყენება, როგორიცაა დიალიზი, ჰემოფილტრაცია, პარენტერალური კვება და/ან ზონდით საკვების მიწოდება. მკვეთრი საკვებისმიერი მკურნალობა უნდა მოიცავდეს საკმარის ენერგიას (ჩვეულებრივ ნორმის 150%-მდე), გაებისგან თავისუფალი ფორმულით და სითხის საკმარისად მიღებით (ჩვეულებრივ 150 მლ/კგ-მდე). იმ შემთხვევებში, როდესაც გართულებულია საკვების მიღება კუჭ-ნაწლავის გზით, არსებობს გაებისგან თავისუფალი ინფუზიური ფორმულაციები (მაგალითად, Coram Specialty Infusion Services). 

ზრდასრულთა მართვის განსაკუთრებული თავისებურებები

მწვავე მეტაბოლიზმის მართვა ზრდასრულებში

ზრდასრულ პაციენტებში მეტაბოლური კრიზისი რთული სამართავია. ჩვეულებრივ, თანდაყოლილი მეტაბოლური დარღვევების მართვის უმეტესი გამოცდილება აკადემიურ პედიატრიულ მეტაბოლურ ცენტრებს აქვთ. გარდა ამისა, ბიოქიმიურ გენეტიკოსთა უმრავლესობა პედიატრიულ სპეციალობაშია დახელოვნებული და არ აქვს საკმარისი გამოცდილება ზრდასრულ პაციენტებთან მუშაობაში. დამატებით, ინტენსიური თერაპიისა და სტაციონარული განყოფილებების ექიმებს ხშირად არც თავად დაავადების შესახებ, და არც მისი მართვის სპეციფიკაზე აქვთ ცოდნა. ყველა ეს ფაქტორი ქმნის მეტად რთულ კლინიკურ გარემოს და კიდევ ერთხელ აღნიშნავს ამ პაციენტების მკაცრი მონიტორინგის და სიფრთხილის აუცილებლობას.

ზრდასრულ პაციენტებში მართვის სტრატეგიები მსგავსია ბავშვების მართვის პრინციპებთან, რადგან ძირითადი მიზნებია: 1) ცილის მიღების შეწყვეტა 24-72 საათი, 2) ჰიდრატაციისა და კალორიული მხარდაჭერის უზრუნველყოფა, 3) ყველა მეტაბოლური დარღვევის კორექცია 4) ტოქსიკური მეტაბოლიტების ელიმინირება 5) მეტაბოლური კრიზისის გამომწვევი ძირითადი მიზეზის იდენტიფიკაცია და მართვა 6) კოფაქტორების დანიშვნის განხილვა 7) მეტაბოლურ კრიზისთან ასოცირებული კლინიკური გართულებების მინიმალიზაცია

პაციენტის კლინიკური მდგომარეობის გაუმჯობესების შემდეგ, ცილის მიღება შეიძლება ეტაპობრივად აღდგეს დიეტაში. საწყისად მიიღება ნორმალური მიღების 25%-დან 50%-მდე მოცულობა, რომელიც თავიდან შეიძლება მიიღოს მთლიან პარენტერალურ კვებაზე. ამის შემდეგ, 3–5 დღის განმავლობაში, ცილა პერორალურად ეტაპობრივად აიწევს 100%-მდე, რაც დამოკიდებულია პაციენტის კლინიკურ მდგომარეობაზე.

კალორიული მხარდაჭერა აუცილებელია ცილების ანაბოლიზმისთვის. პედიატრიულ პრაქტიკაში სითხის ინფუზიის სიჩქარის რეგულირებისთვის ხშირად გამოიყენება სხეულის წონის და ზედაპირის თანაფარდობა, მაგრამ ზრდასრულებში ეს პრაქტიკა ნაკლებადაა გავრცელებული და შესაძლოა ამგვარმა მითითებმა ექიმებში შეცდომები და გაუგებრობება გამოიწვიოს. ზოგადად, ზრდასრულებისთვის სტანდარტული შემანარჩუნებელი სითხის მაჩვენებელია 2–3 ლიტრი დღე-ღამეში. 24 საათიანი 4.5 ლიტრი შეადგენს დაახლოებით 1.5-ჯერ მეტს სტანდარტულ მაჩვენებელზე და ასახავს მაღალ სითხის ინფუზიის სიჩქარეს (დაახლოებით 187.5 მლ/საათი).

ინსულინის გამოყენება რეკომენდებულია ანაბოლიზმის მხარდაჭერისთვის და პარალელურად სისხლში გლუკოზის მომატების კონტროლისთვის, რომელიც დექსტროზის ინფუზიის შემდეგ შეიძლება დაფიქსირდეს. გაურკვევლობა მართვაში: მწვავე მეტაბოლური დეკომპენსაციის მქონე პაციენტებში ექიმები ხშირად შეცდომით ამცირებენ დექსტროზის ინფუზიის სიჩქარეს, თუ სისხლში გლუკოზის დონე მნიშვნელოვნად (მაგალითად, 150–200 მგ/დლ-ზე მეტი) იზრდება. ამ სცენარის  შემთხვევაში, სითხის სიჩქარის შემცირების ნაცვლად, უნდა გაიზარდოს ინსულინის ინფუზიის სიჩქარე, რათა სისხლში შაქრის დონე კონტროლდებოდეს, ხოლო ანაბოლური პროცესი შენარჩუნდეს. 

მეტაბოლური დარღვევების კორექცია აუცილებელია საჭიროებისამებრ. ინტრავენური ნატრიუმის ბიკარბონატის გამოყენება რეკომენდებულია, როდესაც სისხლშიაციდოზი არის pH-ს 7.2-ზე ქვევით ან შრატის ბიკარბონატი <14 ლ.სისხლში ნატრიუმის დონე უნდა კონტროლდებოდეს მკაცრად, რადგან ჰიპონატრემია აძლიერებს ტვინის შეშუპების რისკს, ხოლო ნატრიუმის ოპტიმალური დონეა 140–145 მექვ/ლ. ამინომჟავების რეგულარული მონიტორინგი აუცილებელია — იდეალურ შემთხვევაში, ყოველდღიური განმეორებითი ანალიზები უნდა ჩატარდეს მართვის უკეთესი წარმართვისთვის.

ჩვეულებრივ, ეს ხშირად შეუძლებელია ბიოქიმიური გენეტიკის ლაბორატორიის ხელმისაწვდომობის ან ანალიზის ხანგრძლივი პასუხის გამო. ამიტომ მნიშვნელოვანია, ცილის მიღების ეტაპობრივი აღდგენა მაქსიმუმ 72 საათში, რათა თავიდან აიცილოს კატაბოლური მდგომარეობის დადგომა.

თუ სიმპტომები განსაკუთრებით მძიმეა და  პაციენტი კომატოზურ მდგომარეობაში იმყოფება თანმხლები დარღვევებით — როგორებიცაა რეფრაქტერული აციდოზი ან ელექტროლიტების დისბალანსი — უნდა განიხილოს ჰემოდიალიზის შემთხვევაც. ჰემოდიალიზი წარმატებით ჩატარდა პედიატრიულ პაციენტებში და დიალიზის ტექნიკური დეტალები უკვე აღწერილია. 

ჩვეულებრივ, როგორც ზრდასრულებში, ისე ბავშვებში, მწვავე მეტაბოლური დეკომპენსაციის განვითარებას წინ უძღვის რაიმე მეტაბოლური სტრესორი. ყველაზე ხშირი მიზეზებია ინფექცია, ოპერაცია, ტრავმა, დიეტის მნიშვნელოვანი ცვლილება. თითოეული მათგანი უნდა იქნას ნამკურნალები შესაბამისი მიდგომით — ინფექცია უნდა იმართოს ანტიბიოტიკებით; ქირურგიული პროცედურების წინ პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს ინტრავენური თერაპია 10%-იანი დექსტროზით, რომელიც უნდა გაგრძელდეს ოპერაციის დროს და შემდგომაც; ხოლო საკვებისმიერი ცვლილებები უნდა შეფასდეს და დაიგეგმოს დაუყოვნებლად მეტაბოლური ჯგუფის მიერ.

ორსულობა და ლაქტაცია

სხვა თანდაყოლილი მეტაბოლური დარღვევებისგან განსხვავებით არასაკმარისი მონაცემებია, რომლებიც ეხება გა-ის პოტენციურ საზიანო ეფექტებს ნაყოფზე. ორსულობის დროს ნსსდ-ით ორსული პაციენტების მართვა საჭიროებს განსაკუთრებულ ყურადღებასა და წინასწარ დაგეგმვას. ორსულობის განმავლობაში დედამ უნდა შეინარჩუნოს პლაზმაში გა-ის ოპტიმალური დონე, იმავდროულად გაზარდოს ცილის მიღება, რათა უზრუნველყოს დედის ფიზიოლოგიური ცვლილებები და ნაყოფის ჯანმრთელობა. მოცემულია მონაცემები, რომ ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდში იზრდება ლეიცინის მიმართ ტოლერანტობა. კალორიული და ცილოვანი საჭიროება ითვლება ორსულობისთვის შესაბამისი შესაბამისი მოთხოვნებისთვის. დანამატი ვიტამინები და მინერალები შეიძლება გახდეს საჭირო რათა დაკმაყოფილდეს ორსულობის მოთხოვნები, რომლებიც სამედიცინო საკვების საშუალებით ვერ იფარება. ვესელმა და თანაავტორებმა გამოაქვეყნეს წარმატებული შემთხვევის მართვა, რომლის დროსაც პაციენტს ორსულობის, მშობიარობისა და პოსტსამშობიარო პერიოდის განმავლობაში მიეწოდებოდა საკმარისი ენერგია და გას-გან თავისუფალი ცილა.

და გას-გან თავისუფალი ცილა პარენტერალური კვების გამოყენება შესაძლებელია ორსულობისწინა და პოსტსამშობიარო გადაუდებელ შემთხვევებში, მაგალითად, Coram Specialty Infusion Services-ის საშუალებით. ეს მკურნალობა უზრუნველყოფს საკმარისი ენერგიისა და გას-გან თავისუფალი ცილის მიწოდებას, რაც ხელს უშლის პლაზმაში ლეიცინის დონის მატებას. ორსულობის მართვა ნსსდ-ის მქონე პაციენტში მოითხოვს მჭიდრო კოორდინაციას სამეანო და კლინიკური კვების ლაბორატორიულ სერვისებს შორის.

ოპტიმალური შედეგების მისაღწევად, განსაკუთრებით ქირურგიული ჩარევისას, აუცილებელია ფრთხილი დაგეგმვა და მონიტორინგი, მათ შორის შიმშილის დროის შემცირება.

მკურნალობის საშუალებები

ღვიძლის ტრანსპლანტაცია

ორთოტოპული ღვიძლის ტრანსპლანტაცია პედიატრიულ პაციენტებში კლასიკური ნსსდ-ით წარმატებული სამკურნალო საშუალებაა. 52 ინდივიდიან კვლევაში, რომლებსაც კლასიკური (ნსსდ) აქვთ, ღვიძლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ შეეძლოთ მიეღოთ შეზღუდვების გარეშე საკვები.  საინტერესოა, რომ რისკი, რომელიც ქირურგიულ ჩარევასა და ცხოვრებისეულ იმუნოსუპრესიას მოიცავს იგივეა სხვა პედიატრიულ ღვიძლის ტრანსპლანტაციან პოპულაციასთან შედარებით. არანაირი კოგნიტური დეფიციტის შებრუნებით ან ნეიროგანვითარების გაუარესებით. ამ დროისთვის არ არსებობს ფართომასშტაბიანი კვლევები, რომლებიც ზრდასრულ პაციენტებში ღვიძლის ტრანსპლანტაციას შეისწავლის.

მიუხედავად იმისა, რომ ორთოტოპური ღვიძლის ტრანსპლანტაცია არ არის უნივერსალურად რეკომენდებული კლასიკური ნსსდ-ისთვის, არსებული კვლევები ადასტურებს მის ეფექტიანობას და მკურნალობის რეალურ ვარიანტად განიხილება იმ პაციენტებში, რომელთა მართვაც რთულია.

ყველაზე ხშირად ღვიძლის ტრანსპლანტაციისას გამოიყენება არანათესაური გარდაცვლილი ინდივიდის ღვიძლი, მაგრამ როცა გარდაცვლილი დონორის ქსოვილი შეზღუდულია, შესაძლებელია ცოცხალი ნათესავი დონორის ღვიძლის გამოყენება.  საჭიროა აღინიშნოს, რომ არც გარდაცვლილი არამონათესავე და არც ცოცხალი მონათესავე დონორის ღვიძლი არ აღადგენს ფერმენტის აქტივობას სრულ ნორმალურ დონემდე, რის გამოც მეტაბოლური ინტოქსიკაციის რისკი ტრანსპლანტაციის შემდეგაც მაინც რჩება. ზოგადად, წონაზე გათვლილი ლეიცინის ტოლერანტობა უფრო მაღალია ახალგაზრდა პაციენტებში. ამ ფაქტის ერთ-ერთი ჰიპოთეზა ისაა, რომ მოზარდი და ზრდასრული პაციენტები, როგორც წესი, მეტ ცილას მოიხმარენ და ნაკლებად აკონტროლებენ ამინომჟავების ყოველდღიურ რაოდენობას. სხვა შესაძლო ახსნა უკავშირდება საკვები ლეიცინის მიმართ ტოლერანტობის შემცირებას ბავშვობიდან ზრდასრულობამდე — ანუ როდესაც ორგანიზმში მოთხოვნა ზრდის საჭიროებას შეესაბამება და შემდეგ მცირდება.

დასკვნა

ნეკერჩხლის სიროფის საშარდე დაავადება (ნსსდ) ეს არის ორგანული აციდემია განსხვავებული კლინიკური გამოვლინებებით და მიმდინარეობით. კვების მენეჯმენტი წარმატებული გრძელვადიანი მკურნალობის საწინდარია. მკურნალობის გაუმჯობესებასთან ერთად, ეტაპობრივად ყალიბდება დაავადების ზრდასრულთა მართვის ახალი ქვეპროფილი, რაც ახალ გამოწვევებს აჩენს. საბოლოოდ, ახალი თერაპიული მეთოდების დანერგვაა საჭირო, რომ უკეთ შევძლოთ რთული შემთხვევების მართვა, ხოლო არაკლასიკური ფორმის პაციენტებისთვის დროული კლინიკური დიაგნოსტიკა.

References

• 1.Lang CH, Lynch CJ, Vary TC. BCATm deficiency ameliorates endotoxin-induced decrease in muscle protein synthesis and improves survival in septic mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;299(3):R935–R944. doi: 10.1152/ajpregu.00297.2010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 2.Yudkoff M, Daikhin Y, Nissim I, Horyn O, Luhovyy B, Lazarow A. Brain amino acid requirements and toxicity: the example of leucine. J Nutr. 2005;135(6 Suppl):1531S–1538S. doi: 10.1093/jn/135.6.1531S. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 3.Lynch CJ, Adams SH. Branched-chain amino acids in metabolic signalling and insulin resistance. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(12):723–736. doi: 10.1038/nrendo.2014.171. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 4.Burrage LC, Nagamani SC, Campeau PM, Lee BH. Branched-chain amino acid metabolism: from rare Mendelian diseases to more common disorders. Hum Mol Genet. 2014;23(R1):R1–R8. doi: 10.1093/hmg/ddu123. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 5.Wahren J, Felig P, Hagenfeldt L. Effect of protein ingestion on splanchnic and leg metabolism in normal man and in patients with diabetes mellitus. J Clin Invest. 1976;57(4):987–999. doi: 10.1172/JCI108375. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 6.Brosnan JT, Brosnan ME. Branched-chain amino acids: enzyme and substrate regulation. J Nutr. 2006;136(1 Suppl):207S–211S. doi: 10.1093/jn/136.1.207S. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 7.Harper AE, Miller RH, Block KP. Branched-chain amino acid metabolism. Annu Rev Nutr. 1984;4:409–454. doi: 10.1146/annurev.nu.04.070184.002205. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 8.Joshi MA, Jeoung NH, Obayashi M, et al. Impaired growth and neurological abnormalities in branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase kinase-deficient mice. Biochem J. 2006;400(1):153–162. doi: 10.1042/BJ20060869. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 9.Vogel KR, Arning E, Wasek BL, McPherson S, Bottiglieri T, Gibson KM. Brain-blood amino acid correlates following protein restriction in murine maple syrup urine disease. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:73. doi: 10.1186/1750-1172-9-73. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 10.Zinnanti WJ, Lazovic J. Interrupting the mechanisms of brain injury in a model of maple syrup urine disease encephalopathy. J Inherit Metab Dis. 2012;35(1):71–79. doi: 10.1007/s10545-011-9333-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 11.Yudkoff M, Daikhin Y, Grunstein L, Nissim I, Stern J, Pleasure D. Astrocyte leucine metabolism: significance of branched-chain amino acid transamination. J Neurochem. 1996;66(1):378–385. doi: 10.1046/j.1471-4159.1996.66010378.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 12.Yudkoff M, Daikhin Y, Lin ZP, Nissim I, Stern J, Pleasure D. Interrelationships of leucine and glutamate metabolism in cultured astrocytes. J Neurochem. 1994;62(3):1192–1202. doi: 10.1046/j.1471-4159.1994.62031192.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 13.Scaini G, Tonon T, de Souza CF, et al. Serum markers of neurodegeneration in maple syrup urine disease. Mol Neurobiol. 2016 Sep 22; doi: 10.1007/s12035-016-0116-8. Epub. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 14.Levin ML, Scheimann A, Lewis RA, Beaudet AL. Cerebral edema in maple syrup urine disease. J Pediatr. 1993;122(1):167–168. doi: 10.1016/s0022-3476(05)83521-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 15.Strauss KA, Wardley B, Robinson D, et al. Classical maple syrup urine disease and brain development: principles of management and formula design. Mol Genet Metab. 2010;99(4):333–345. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.12.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 16.Carecchio M, Schneider SA, Chan H, et al. Movement disorders in adult surviving patients with maple syrup urine disease. Mov Disord. 2011;26(7):1324–1328. doi: 10.1002/mds.23629. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 17.Manara R, Del Rizzo M, Burlina AP, et al. Wernicke-like encephalopathy during classic maple syrup urine disease decompensation. J Inherit Metab Dis. 2012;35(3):413–417. doi: 10.1007/s10545-012-9456-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 18.Thompson GN, Francis DE, Halliday D. Acute illness in maple syrup urine disease: dynamics of protein metabolism and implications for management. J Pediatr. 1991;119(1 Pt 1):35–41. doi: 10.1016/s0022-3476(05)81035-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 19.Chuang DT, Shih VE. Maple syrup urine disease (branched-chain ketoaciduria) In: Scriver CR, Beaudet A, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001. pp. 1971–2006. [Google Scholar]
• 20.Scriver CR, Mackenzie S, Clow CL, Delvin E. Thiamine-responsive maple-syrup-urine disease. Lancet. 1971;1(7694):310–312. doi: 10.1016/s0140-6736(71)91041-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 21.Munnich A, Saudubray JM, Taylor J, et al. Congenital lactic acidosis, alpha-ketoglutaric aciduria and variant form of maple syrup urine disease due to a single enzyme defect: dihydrolipoyl dehydrogenase deficiency. Acta Paediatr Scand. 1982;71(1):167–171. doi: 10.1111/j.1651-2227.1982.tb09393.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 22.Quinonez SC, Leber SM, Martin DM, Thoene JG, Bedoyan JK. Leigh syndrome in a girl with a novel DLD mutation causing E3 deficiency. Pediatr Neurol. 2013;48(1):67–72. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2012.09.013. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 23.Brassier A, Ottolenghi C, Boutron A, et al. Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency: a still overlooked cause of recurrent acute liver failure and Reye-like syndrome. Mol Genet Metab. 2013;109(1):28–32. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.01.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 24.Morton DH, Strauss KA, Robinson DL, Puffenberger EG, Kelley RI. Diagnosis and treatment of maple syrup disease: a study of 36 patients. Pediatrics. 2002;109(6):999–1008. doi: 10.1542/peds.109.6.999. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 25.Therrell BL, Padilla CD, Loeber JG, et al. Current status of newborn screening worldwide: 2015. Semin Perinatol. 2015;39(3):171–187. doi: 10.1053/j.semperi.2015.03.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 26.Naylor EW, Guthrie R. Newborn screening for maple syrup urine disease (branched-chain ketoaciduria) Pediatrics. 1978;61(2):262–266. [PubMed] [Google Scholar]
• 27.Chace DH, Hillman SL, Millington DS, Kahler SG, Roe CR, Naylor EW. Rapid diagnosis of maple syrup urine disease in blood spots from newborns by tandem mass spectrometry. Clin Chem. 1995;41(1):62–68. [PubMed] [Google Scholar]
• 28.Chace DH, Kalas TA, Naylor EW. Use of tandem mass spectrometry for multianalyte screening of dried blood specimens from newborns. Clin Chem. 2003;49(11):1797–1817. doi: 10.1373/clinchem.2003.022178. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 29.Strauss KA, Morton DH. Branched-chain ketoacyl dehydrogenase deficiency: maple syrup disease. Curr Treat Options Neurol. 2003;5(4):329–341. doi: 10.1007/s11940-003-0039-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 30.Oglesbee D, Sanders KA, Lacey JM, et al. Second-tier test for quantification of alloisoleucine and branched-chain amino acids in dried blood spots to improve newborn screening for maple syrup urine disease (MSUD) Clin Chem. 2008;54(3):542–549. doi: 10.1373/clinchem.2007.098434. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 31.Puckett RL, Lorey F, Rinaldo P, et al. Maple syrup urine disease: further evidence that newborn screening may fail to identify variant forms. Mol Genet Metab. 2010;100(2):136–142. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.11.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 32.Zhang B, Kuntz MJ, Goodwin GW, Edenberg HJ, Crabb DW, Harris RA. cDNA cloning of the E1 alpha subunit of the branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase and elucidation of a molecular basis for maple syrup urine disease. Ann N Y Acad Sci. 1989;573:130–136. doi: 10.1111/j.1749-6632.1989.tb14991.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 33.Imtiaz F, Al-Mostafa A, Allam R, et al. Twenty novel mutations in BCKDHA, BCKDHB and DBT genes in a cohort of 52 Saudi Arabian patients with maple syrup urine disease. Mol Genet Metab Rep. 2017;11:17–23. doi: 10.1016/j.ymgmr.2017.03.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 34.Abiri M, Karamzadeh R, Mojbafan M, et al. In silico analysis of novel mutations in maple syrup urine disease patients from Iran. Metab Brain Dis. 2017;32(1):105–113. doi: 10.1007/s11011-016-9867-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 35.Li X, Ding Y, Liu Y, et al. Eleven novel mutations of the BCKDHA, BCKDHB and DBT genes associated with maple syrup urine disease in the Chinese population: report on eight cases. Eur J Med Genet. 2015;58(11):617–623. doi: 10.1016/j.ejmg.2015.10.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 36.Couce ML, Ramos F, Bueno MA, et al. Evolution of maple syrup urine disease in patients diagnosed by newborn screening versus late diagnosis. Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(6):652–659. doi: 10.1016/j.ejpn.2015.07.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 37.McCabe LL, McCabe ER. Genetic screening: carriers and affected individuals. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2004;5:57–69. doi: 10.1146/annurev.genom.5.061903.175941. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 38.Packman W, Mehta I, Rafie S, et al. Young adults with MSUD and their transition to adulthood: psychosocial issues. J Genet Couns. 2012;5:692–703. doi: 10.1007/s10897-012-9490-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 39.Enns GM, Packman W. The adolescent with an inborn error of metabolism: medical issues and transition to adulthood. Adolesc Med. 2002;2:315–329. [PubMed] [Google Scholar]
• 40.Frazier DM, Allgeier C, Homer C, et al. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2014;112(3):210–217. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.05.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 41.Servais A, Arnoux JB, Lamy C, et al. Treatment of acute decompensation of maple syrup urine disease in adult patients with a new parenteral amino-acid mixture. J Inherit Metab Dis. 2013;36(6):939–944. doi: 10.1007/s10545-012-9570-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 42.van Calcar S. Nutrition management of maple syrup urine disease. In: Bernstein LE, Rohr F, Helm JR, editors. Nutrition Management of Inherited Metabolic Diseases. Switzerland: Springer International Publishing; 2015. pp. 173–183. [Google Scholar]
• 43.Atwal PS, Macmurdo C, Grimm PC. Haemodialysis is an effective treatment in acute metabolic decompensation of maple syrup urine disease. Mol Genet Metab Rep. 2015;4:46–48. doi: 10.1016/j.ymgmr.2015.07.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 44.Marriage BJ. Nutrition management of patients with inherited disorders of branched-chain amino acid metabolism. In: Acosta P, editor. Nutrition Management of Patients with Inherited Metabolic Disorders. Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers; 2010. pp. 175–236. [Google Scholar]
• 45.Wessel AE, Mogensen KM, Rohr F, et al. Management of a woman with maple syrup urine disease during pregnancy, delivery, and lactation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015;39(7):875–879. doi: 10.1177/0148607114526451. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 46.Strauss KA, Mazariegos GV, Sindhi R, et al. Elective liver transplantation for the treatment of classical maple syrup urine disease. Am J Transplant. 2006;6(3):557–564. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.01209.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 47.Muelly ER, Moore GJ, Bunce SC, et al. Biochemical correlates of neuropsychiatric illness in maple syrup urine disease. J Clin Invest. 2013;123(4):1809–1820. doi: 10.1172/JCI67217. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 48.Mazariegos GV, Morton DH, Sindhi R, et al. Liver transplantation for classical maple syrup urine disease: long-term follow-up in 37 patients and comparative United Network for Organ Sharing experience. J Pediatr. 2012;160(1):116–121. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.06.033. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 49.Feier F, Schwartz IV, Benkert AR, et al. Living related versus deceased donor liver transplantation for maple syrup urine disease. Mol Genet Metab. 2016;117(3):336–343. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.01.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 50.Strauss KA, Wardley B, Robinson D, et al. Classical maple syrup urine disease and brain development: Principles of management and formula design. Mol Genet Metab. 2010;99(4):333–345. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.12.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 51.Burrage LC, Jain M, Gandolfo L, Lee BH, Nagamani SC. Sodium phenylbutyrate decreases plasma branched-chain amino acids in patients with urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2014;113(1–2):131–135. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.06.005. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]